胎盤是母體和胎兒之間的重要連接器官，負責(zé)向胎兒輸送營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣，同時排出胎兒代謝產(chǎn)物和二氧化碳。然而，胎盤也可能將一些有害的外源性物質(zhì)（如環(huán)境污染物、藥物等）從母體轉(zhuǎn)移到胎兒，造成胎兒的不良健康影響。因此，了解胎盤中的轉(zhuǎn)運蛋白如何識別和排出這些外源性物質(zhì)，對于評估胎兒暴露風(fēng)險和保護胎兒健康具有重要意義。

近日，蘭州大學(xué)藥學(xué)院趙春燕教授團隊在國際一流期刊Environmental Pollution雜志上發(fā)表了一篇題為“Machine learning models based on residue interaction network for ABCG2 transportable compounds recognition”的論文（影響因子：8.9），揭示了胎盤中一種重要的轉(zhuǎn)運蛋白ABCG2與不同結(jié)構(gòu)化合物的結(jié)合與轉(zhuǎn)運機制。該研究首次采用了一種新穎的殘基相互作用網(wǎng)絡(luò)（Residue interaction network, RIN）分析方法，定量和表征了不同化合物與ABCG2蛋白之間的結(jié)合模式，并建立了基于RIN網(wǎng)絡(luò)參數(shù)的定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）模型，以識別化合物的胎盤轉(zhuǎn)運能力（圖1）。

圖1 ABCG2-RIN工作框架圖。ABCG2-RIN框架主要用于比較可轉(zhuǎn)運化合物和不可轉(zhuǎn)運化合物與ABCG2結(jié)合時的差異，包含5個關(guān)鍵步驟，包括（A）基于距離的RIN基于ABCG2結(jié)合腔;（B）ABCG2-MTX、ABCG2-DSF和ABCG2-APO網(wǎng)絡(luò)參數(shù)比較; （C）通過網(wǎng)絡(luò)參數(shù)比較ABCG2-MTX、ABCG2-DSF和ABCG2-APO的不同相互作用類型（包括接觸數(shù)和氫鍵）RINs的差異;（D）網(wǎng)絡(luò)聚類分析;（E）基于距離的殘基節(jié)點網(wǎng)絡(luò)參數(shù)量化不同ABCG2復(fù)合物的結(jié)構(gòu)

ABCG2蛋白作為胎盤中的主要外排蛋白之一，負責(zé)將外源性物質(zhì)從胎盤中排出而減少外源性物質(zhì)的胎兒暴露，因此具有保護胎兒的功能。研究表明，妊娠期間經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)移的環(huán)境化合物可能與胎兒的不良健康影響和出生結(jié)局密切相關(guān)。因此ABCG2蛋白與外源性環(huán)境化合物的相互作用以及對化合物的轉(zhuǎn)運機制研究對于進一步評價環(huán)境化合物的胎盤暴露風(fēng)險具有重要意義。

該研究團隊利用分子動力學(xué)模擬和RIN（Residue interaction network）分析方法，比較了可轉(zhuǎn)運（如甲氨蝶呤）和不可轉(zhuǎn)運化合物（如二巰基乙酸鐵）與ABCG2蛋白之間的結(jié)合構(gòu)象差異，并發(fā)現(xiàn)可轉(zhuǎn)運化合物的結(jié)合腔更具包容性，可能更傾向于包含具有圓形結(jié)構(gòu)的化合物，這可能是實現(xiàn)蛋白質(zhì)選擇性轉(zhuǎn)運到化合物的關(guān)鍵。此外，通過觀察結(jié)合腔內(nèi)變化較大的區(qū)域，結(jié)合模式的差異主要體現(xiàn)在四條跨膜鏈（TM2、TM5、TM2 '和TM5 '）上。在可轉(zhuǎn)運化合物體系中，這四條跨膜鏈有較大的向外擴張和旋轉(zhuǎn)的趨勢，導(dǎo)致結(jié)合腔體積增大，而在不可轉(zhuǎn)運化合物體系中，這四條跨膜鏈相對較為緊湊，導(dǎo)致結(jié)合腔體積減小。

圖2 基于RIN聚類分析和ABCG2結(jié)合空腔的核心模塊網(wǎng)絡(luò)交互分析。（A） ABCG2-MTX體系; （B） ABCG2-DSF體系

基于RIN分析的結(jié)果，該研究團隊進一步建立了基于支持向量機（SVM）、隨機森林（RF）、k-最近鄰（KNN）和邏輯回歸分類（LR）四種機器學(xué)習(xí)算法的QSAR模型，以識別1100種化合物的胎盤轉(zhuǎn)運能力。結(jié)果表明，基于RIN網(wǎng)絡(luò)參數(shù)的QSAR模型具有最高的預(yù)測準確度，其中基于隨機森林（RF）的機器學(xué)習(xí)算法模型得到了最優(yōu)的結(jié)果（圖 3A）。在包含 1100 種化合物的數(shù)據(jù)集中，訓(xùn)練集十折交叉驗證的預(yù)測準確率為 0.97，測試集為 0.96（圖 3B）。該模型可以快速、準確地篩選出具有胎盤轉(zhuǎn)運能力的化合物，為環(huán)境污染物經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)移評價系統(tǒng)提供了一個有效的工具。

圖3 基于3種不同描述符的4種機器學(xué)習(xí)模型的預(yù)測精度。（A）訓(xùn)練集（十折交叉驗證）; （B）測試集。

趙春燕教授團隊在該領(lǐng)域取得的突破將有助于更好地理解胎盤中的物質(zhì)轉(zhuǎn)運機制，為評估環(huán)境污染物對胎兒暴露風(fēng)險提供科學(xué)依據(jù)。通過高通量篩選，建立快速、準確的轉(zhuǎn)運分類模型，將是未來環(huán)境污染物經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)移評價系統(tǒng)的必然趨勢。這一前瞻性觀點為我們揭示了環(huán)境毒理學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展方向。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進步，我們有望更好地理解胎盤中物質(zhì)的轉(zhuǎn)運機制，從而更有效地保護胎兒健康。這項研究不僅對母嬰健康具有重要意義，還為藥物設(shè)計、環(huán)境毒理學(xué)和計算生物學(xué)等領(lǐng)域提供了新的思路和方法。

該研究得到了國家自然科學(xué)基金、持久性有毒污染物環(huán)境與健康危害湖北省重點實驗室資金的資助。

趙春燕教授是蘭州大學(xué)藥學(xué)院教授、研究生導(dǎo)師，中國毒理學(xué)會計算毒理學(xué)專業(yè)委員會專業(yè)委員，是國內(nèi)計算毒理學(xué)領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物之一。她主要從事利用計算化學(xué)以及分子生物學(xué)等手段研究多種小分子化合物與蛋白質(zhì)的相互作用，涉及環(huán)境毒理學(xué)和藥物毒理學(xué)等方面，領(lǐng)域涵蓋了化學(xué)、藥學(xué)、毒理學(xué)和計算機科學(xué)等多學(xué)科內(nèi)容。她在國內(nèi)外權(quán)威專業(yè)學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表了58篇高水平論文，被引用數(shù)超過1300次，申請和承擔(dān)了17項國家級或省部級的科研項目，擔(dān)任多個國家級和省級的評審專家和委員，并受邀參與JHM，EST，WR等十余家國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊評審。

文章DOI：https://doi.org/10.1016/j.envpol.2023.122620

（劉文）