視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）是一種由體液免疫參與的抗原-抗體介導的中樞神經系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，臨床上主要表現(xiàn)為嚴重的視神經炎和急性脊髓炎，具有復發(fā)率高、致殘性高的特點，患者每一次難以預測的復發(fā)都有可能造成嚴重的神經損傷和殘疾累積^[1-2]。因此，預防復發(fā)、降低疾病發(fā)作嚴重程度是改善NMOSD患者預后的重中之重。

臨床上約有70%~80%的NMOSD患者為AQP4 抗體（AQP4-IgG）陽性 ^[1]。血漿B細胞是AQP4-IgG的主要來源，NMOSD復發(fā)時，患者外周血B細胞亞群數(shù)量和AQP4-IgG滴度可反映發(fā)作的嚴重程度及預后^[3]。因此，耗竭外周血B細胞亞群、降低AQP4-IgG滴度對預防NMOSD復發(fā)、改善患者預后至關重要。

伊奈利珠單抗是一款靶向CD19的B細胞耗竭劑，2022年3月經中國國家藥品監(jiān)督管理局批準，用于抗水通道蛋白4(AQP4)抗體陽性的NMOSD患者的治療，是全球唯一治療NMOSD的抗CD19單抗藥物，其優(yōu)越的臨床療效與安全性已在大型隨機對照III期臨床研究（N-MOmentum研究）中得到證實。

2022年10月26日~28日舉辦的第38屆歐洲多發(fā)性硬化癥治療和研究協(xié)會(ECTRIMS)大會上，公布了N-MOmentum研究的一項事后分析成果。研究者們探究了N-MOmentum研究中受試者外周血B細胞亞群數(shù)量和AQP4-IgG滴度的變化與NMOSD發(fā)作之間的關系，并對伊奈利珠單抗與NMOSD患者漿母細胞/漿細胞耗竭及AQP4-IgG下降的相關性做出分析^[3]。

N-MOmentum研究中，受試者們被隨機分配至治療組和安慰劑組，在第1天和第15天分別注射伊奈利珠單抗300mg和安慰劑(隨機對照期)，隨后每6個月注射一次(開放期)，觀察兩年。每次隨訪時，抽取外周血，測定CD20+B細胞和CD27+記憶B細胞的絕對計數(shù)、漿細胞基因表達量和AQP4-IgG滴度。

研究結果顯示，安慰劑組的CD20+B細胞和CD27+記憶B細胞在復發(fā)時相比前次就診時顯著增加(p<0.05)，前次就診時的漿細胞基因表達量相比基線也有明顯增加(p<0.01)。在發(fā)作期間，20%(4/20)的患者CD20+B細胞、16%(3/19)的患者記憶B細胞和57%(12/21)的患者漿細胞表達量相比基線增加2倍以上。

相比安慰劑，伊奈利珠單抗顯示出快速而持久的漿細胞耗竭作用(圖 1A)。伊奈利珠單抗組發(fā)作時和前次就診時的漿細胞特征基因表達量自基線的中位倍數(shù)變化值分別為0.041(0.017-0.11)和0.048(0.034-0.082)(圖 1B)。
圖 1.(A)隨機對照期伊奈利珠單抗組和安慰劑組受試者漿細胞特征基因表達情況；(B)隨機對照期+開放標簽期伊奈利珠單抗組漿細胞特征基因水平較基線變化情況。

伊奈利珠單抗組所有B細胞亞群數(shù)量均顯著降低，且發(fā)作時的任何B細胞亞群相比前次就診時均無明顯升高。至隨機對照期結束，安慰劑組和伊奈利珠單抗組AQP4-IgG下降?2倍的患者比例分別為18%和37%(P=0.014)，下降?8倍的患者比例分別為0%和11%(P=0.008)(圖 2A)。

       圖 2. (A)安慰劑組(n=50)和伊奈利珠單抗組(n=159)AQP4-IgG滴度降低≥2倍，≥4倍以及≥8倍的受試者占比；(B)AQP4-IgG滴度降低≥2倍三分位數(shù)分層，各分層受試者占比；(C)受試者基線AQP4-IgG滴度情況細分。

研究表明，NMOSD發(fā)作時B細胞亞群水平升高主要出現(xiàn)在安慰劑組，而非伊奈利珠單抗組，尤其是漿細胞亞群，且部分患者在接受伊奈利珠單抗治療后出現(xiàn)AQP4-IgG滴度下降，提示伊奈利珠單抗與漿母細胞/漿細胞耗竭及AQP4-IgG下降具有相關性。

N-MOmentum研究為伊奈利珠單抗在國內外的獲批上市及臨床應用奠定了堅實基礎，該事后分析結果揭示了伊奈利珠單抗的顯著療效可能與耗竭漿細胞及降低AQP4-IgG滴度有關，這為伊奈利珠單抗在NMOSD治療中的優(yōu)勢提供了新證據(jù)。期待未來有更多的伊奈利珠單抗研究成果，以改善NMOSD這一罕見病患者群體的疾病管理和生存質量。

參考文獻

1. 中國免疫學會神經免疫分會, 黃德暉, 吳衛(wèi)平,等. 中國視神經脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南(2021版)[J]. 中國神經免疫學和神經病學雜志, 2021, 28(6):14.

2. Huang, W., J. ZhangBao, et al., Neuromyelitis optica spectrum disorder in China: Quality of life and medical care experience. Mult Scler Relat Disord, 2020. 46: p. 102542.

3. S.J.Pittock, et al. Association of B cell subsets and aquaporin-4 antibody titers with disease activity in participants in the N-MOmentum trial receiving inebilizumab treatment. Multiple Sclerosis Journal 2022; 28:(3S):137-8