對于需要生育的不孕夫婦來說，輔助生殖技術（ART）給他們帶來了較后的希望。 然而，超過一半接受ART的患者仍然面臨新的困難——胚胎著床失敗，并且10%-20%的ART接受者會遭遇反復著床失敗。 由于子宮內膜免疫功能障礙被認為是反復著床失敗的原因之一，因此糖皮質激素免疫控制劑潑尼松被廣泛用于反復著床失敗的免疫治療。

然而，上海交通附屬仁濟醫(yī)院生殖醫(yī)學中心陳子江院士、孫云教授團隊及國內多家醫(yī)院研究發(fā)現(xiàn)，反復著床失敗患者使用潑尼松體外受精后，并不能提高活產(chǎn)率，反而可能增加亞臨床早期胚胎丟失和早產(chǎn)的危險。 該研究近日在線發(fā)表在國際醫(yī)學期刊《美國醫(yī)學會雜志》（JAMA）上。

“目前，針對反復植入失敗的臨床治療導致了抗體檢測和免疫治療藥物的一些濫用。我們認為有必要規(guī)范藥物使用，因此我們進行了這項臨床研究?！?該研究的作者、通訊作者、上海交通附屬仁濟醫(yī)院生殖醫(yī)學中心主任孫云表示，“未來我們可能還會針對其他和較好的藥物進行臨床研究?！蔽ｋU與收益尚不清楚，以避免盲目使用無法治療重復植入的藥物?！?/p>

潑尼松不能提高反復著床失敗的活產(chǎn)率

研究表明，50%-60%的ART接受者在體外受精周期中經(jīng)歷胚胎植入失敗，10%-20%的ART接受者經(jīng)歷反復植入失?。≧IF）。 RIF的發(fā)生率約為10%-20%，目前尚無明確有效的治療方法。

醫(yī)學界有觀點認為，反復著床失敗可能與母體子宮內的免疫反應有關。 2020年的一項國際調查顯示，69%的臨床醫(yī)生認為免疫因素有助于RIF的診斷，46%的臨床醫(yī)生表示會針對該病例提供免疫調節(jié)治療。

“但目前共識均提到使用免疫控制劑治療反復著床失敗缺乏循證依據(jù)，而潑尼松是應用較廣泛的免疫控制劑，因此我們認為有必要進行臨床研究驗證其效果。 ” 孫云告訴《醫(yī)學圈》。

該研究持續(xù)了4年。 研究對象為來自8個生殖醫(yī)學中心的715例反復著床失敗患者。 他們按照 1:1 的比例隨機分配到潑尼松組或安慰劑組。 子宮內膜準備從凍融胚胎移植周期開始。 研究藥物（潑尼松 10 mg 或匹配的安慰劑）在妊娠第 12 周開始。 該研究使用ART周期成功率的“黃先進準”——活產(chǎn)率作為主要結果指標。 次要結局指標包括生化妊娠率、胚胎著床率、臨床妊娠率、妊娠丟失率，同時還核心關注母嬰并發(fā)癥、新生兒出生體重、出生弊端等靠譜性指標。 生化妊娠是指受精卵沒有成功著床于子宮，妊娠自然終止。 大多數(shù)患者沒有異常的臨床癥狀。

結果分析顯示，潑尼松組和安慰劑組的活產(chǎn)率相似（37.8% vs. 38.8%，P=0.78）。 在調整潛在的混雜因素后，結果仍然表明潑尼松的使用與活產(chǎn)率沒有顯著相關。 兩組生化妊娠率、臨床妊娠率、胚胎著床率、孕產(chǎn)婦并發(fā)癥、出生弊端等不好事件、新生兒出生體重等方面差異均無統(tǒng)計學意義。

研究小組還發(fā)現(xiàn)，口服潑尼松可能會增加生化妊娠和早產(chǎn)的危險。 潑尼松組的生化妊娠率高于安慰劑組（17.3% vs 9.9%，P = 0.04），潑尼松組的早產(chǎn)率也高于安慰劑組（11.8% vs 9.9%，P = 0.04）。 5.5%，P = 0.04）。

陳子江和孫云團隊介紹，這項研究結果提示，在臨床治療中，醫(yī)生不建議推薦10毫克潑尼松用于反復著床失敗患者的治療。 這項研究不僅為數(shù)百萬反復植入失敗患者的臨床診斷和治療決策提供了高水平的循證醫(yī)學依據(jù)； 它還將對當前反復著床失敗的經(jīng)驗治療混亂狀況提出警告。

IVF失敗需要標準化治療

統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，目前每年試管受精病例數(shù)超過20萬例，使成為全球輔助生殖技術治療數(shù)量較多的。 但由于IVF失敗的原因尚不清楚，IVF失敗的治療存在盲目用藥、過度檢查和治療等問題。

《醫(yī)學科學家》簡單搜索發(fā)現(xiàn)，一家主營婦產(chǎn)科的中外合資正規(guī)醫(yī)院生殖??中心在其官網(wǎng)介紹，針對試管嬰兒屢次著床失敗，推薦的對策包括冷凍胚胎。 輸卵管結扎或切除，輸注免疫球蛋白、脂肪乳或夫淋巴細胞，宮腔鏡檢查及子宮內膜容受性分析，應用阿司匹林、皮質、低分子肝素防治“抗磷脂綜合征”、“血栓形成傾向”等。

“對于反復著床失敗，很多免疫調節(jié)藥物作為輔助治療。我們有的患者反復著床失敗，其他醫(yī)院的醫(yī)生開了十幾種藥物同時服用，但其中很多藥物指南均認為證據(jù)不足?！?孫云說道。 她認為，目前國內存在反復種植失敗的過度診斷和治療問題。

是否需要免疫治療是治療復發(fā)性種植失敗的較大爭議之一。

“如果是移植后反復胎?；蛄鳟a(chǎn)，檢查一下免疫因素。因為免疫因素是反復胎停、流產(chǎn)的重要原因之一。如果條件允許，建議做全面的免疫檢查”。 河南某醫(yī)院不孕不育科的一位醫(yī)生接受媒體采訪時表示。 “醫(yī)學圈”搜索發(fā)現(xiàn)，不少輔助生殖醫(yī)院和醫(yī)院生殖醫(yī)學科在有關試管嬰兒失敗原因的文章中提到了免疫因素，并推薦抗體檢測等相關檢查。

然而，隨著研究的進展，免疫因素在試管嬰兒失敗中的作用正在受到挑戰(zhàn)。 某專業(yè)醫(yī)學信息網(wǎng)站上的《體外受精臨床問題概述》并未將免疫因素列為試管嬰兒屢次失敗的原因。 審查指出，胚胎質量往往是反復失敗的IVF周期患者的控制因素，特別是當子宮腔正常、子宮內膜發(fā)育完全、胚胎移植程序相對簡單時。

“在仁濟醫(yī)院生殖醫(yī)學中心，免疫治療不會作為常規(guī)治療項目，抗體檢測也不會作為常規(guī)檢查項目，只會用于免疫性疾病等明確醫(yī)學指征的患者?！?孫云說道。 她還表示，使用免疫球蛋白、脂肪乳、肝素或阿司匹林治療反復著床失敗目前缺乏高質量的循證醫(yī)學證據(jù)，仍屬于經(jīng)驗性治療。

孫云表示，臨床上反復出現(xiàn)著床失敗的原因比較復雜，包括子宮或胚胎本身的原因，也有子宮和胚胎不同步的原因。 “對于反復著床失敗的情況，較重要的是接受正規(guī)治療，查明原因，對癥下藥。”

參考：

1. 與體外活產(chǎn)的比較

2. 體外受精臨床問題概述

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