上篇《八一八調節(jié)性T細胞的那些事兒》我們分享了調節(jié)性T細胞的發(fā)現(xiàn)發(fā)展、分型及其與臨床相關疾病的關系。今天我們將詳細闡述調節(jié)性T細胞的具體臨床應用及其意義。                            

調節(jié)性T細胞

調節(jié)性T細胞（regulatory T cells，Treg）是一類具有誘導免疫耐受的免疫調節(jié)細胞，通過控制和協(xié)調體內效應性T細胞、肥大細胞、樹狀細胞及B細胞等的免疫反應，保持免疫細胞之間的平衡，下調機體對外來或自身抗原的應答水平。Treg在免疫耐受、維持免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)、腫瘤免疫、感染免疫等生理和病理過程中起著重要作用。

圖1. Treg免疫抑制作用機制

調節(jié)性T細胞與疾病

1. Treg與腫瘤

調節(jié)性T細胞對維持免疫耐受性至關重要，在腫瘤中大量存在，它們中的大多數(shù)被吸引到腫瘤組織，局部擴張并分化為 Treg 細胞亞群，該亞群強烈抑制腫瘤抗原特異性效應 T 細胞的激活和擴張。目前正在臨床測試幾種針對Treg 細胞的癌癥免疫療法，包括 Treg 細胞的消耗清除。此外，免疫檢查點阻斷所帶來的臨床益處，例如抗 CTLA-4 單克隆抗體治療，部分歸因于腫瘤組織中Treg 細胞的消耗。因此，建立最佳策略來減少 Treg 細胞或減弱它們在腫瘤組織中的抑制活性，同時激活和擴大腫瘤特異性效應T細胞，有助于機體對腫瘤的清除并明顯改善腫瘤患者的預后。

圖2. 腫瘤微環(huán)境中的Treg

腫瘤患者常存在免疫功能抑制的情況，常表現(xiàn)為 Treg表達增加，而且越是晚期患者免疫功能越受限。Treg相對高表達提示患者免疫功能受損、可能處于腫瘤進展期或治療療效較差、預后不佳；Treg相對低表達提示機體免疫抗腫瘤期、治療療效較好或預后較好。臨床隨訪中動態(tài)檢測Treg細胞有助于腫瘤復發(fā)的監(jiān)測。如Treg細胞持續(xù)升高，預示腫瘤可能復發(fā)。腫瘤患者經手術，放療或化療后常出現(xiàn)免疫功能受到抑制的現(xiàn)象。治療后，Treg細胞降低慢或持續(xù)高表達的患者預后較差。相反，提示預后較好。

2. Treg與移植

誘導器官移植受者對供者抗原的免疫耐受是防治同種異型移植排斥反應的最理想途徑。免疫耐受形成的主要機制之一包括調節(jié)性T細胞介導的克隆抑制等。監(jiān)控并調控Treg表達對降低排斥或感染再發(fā)的風險，提高移植器官的長期存活有著重要意義。

Treg相對高表達提示患者處于免疫抑制狀態(tài)，提示移植后發(fā)生免疫排斥反應可能性較低、免疫抑制劑使用過量或者感染風險增加；Treg相對低表達提示免疫抑制劑應用不足、提示移植后發(fā)生免疫排斥反應可能性增加。因此監(jiān)控并調控Treg表達能夠指導免疫抑制劑的使用，控制免疫排斥反應的發(fā)生，改善移植患者整體預后。

3. Treg與感染

很多反復或嚴重感染患者以及常規(guī)治療效果不佳的感染患者，常存在免疫功能抑制的情況，表現(xiàn)為Treg細胞增加。對于Treg細胞檢測異常的患者，臨床在進行抗感染的同時，還應考慮免疫調節(jié)治療，解除免疫抑制。此外，Treg細胞檢測還可以作為重癥感染患者預后判定的重要指標，若患者的 Treg細胞持續(xù)處于高位，則預后不佳。長期的激素或免疫抑制劑治療往往會導致免疫功能受到抑制，引發(fā)機會性感染或腫瘤。臨床可以通過Treg細胞檢測來監(jiān)測患者的免疫功能，預防上述藥物可能帶來的副作用。

圖3. 免疫抑制不利于感染性疾病的恢復和預后

4. Treg與自身免疫性疾病

自身免疫性疾病，如類風濕性關節(jié)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、天皰瘡、特發(fā)性血小板減少性紫癜、干燥綜合征等等患者的免疫功能亢進，Treg相對高表達提示患者處于免疫抑制狀態(tài)，提示免疫抑制劑使用過量或者感染風險增加；Treg相對低表達提示免疫抑制劑應用不足、提示自身免疫性疾病發(fā)病期。因此監(jiān)控并調控Treg表達能夠指導免疫抑制劑的使用，控制亢進的免疫功能，改善自身免疫性疾病患者整體預后。

5. Treg與異常妊娠

復發(fā)性流產：部分原因不明的復發(fā)性流產患者的外周血 Treg細胞明顯降低，免疫抑制功能受損，亢進的免疫不利于受精卵在母體穩(wěn)固的著床或發(fā)育，因此提示臨床進行免疫調節(jié)，調節(jié)Treg細胞的表達，緩解亢進的免疫功能。

早產：正常妊娠中晚期孕婦，外周血中Treg細胞增加，提示妊娠期母體免疫功能處于一種免疫抑制狀態(tài)，這有利于胎兒的保護。隨著妊娠的進展，這種抑制有一定程度的下降，可能與分娩發(fā)動有關。早產產婦 Treg細胞表達降低，免疫功能相對增強，失去了對胎兒的免疫保護作用，因此不能維持正常妊娠，母體的這種免疫功能亢進可能是早產的一個重要原因。

針對調節(jié)性T細胞的治療策略

隨著對調節(jié)性T細胞在疾病中的作用認識的深入，靶向調節(jié)性T細胞的免疫治療也成為重要的治療手段，多項針對調節(jié)性Ｔ細胞的受體、胞內信號及腫瘤微環(huán)境相關分子的臨床實驗正在進行中。

圖4. 針對Treg的治療手段

Treg細胞幫助我們機體維持免疫平衡、保持健康，相信在未來能夠成為臨床評價免疫功能的有力指標。

Treg的檢測

高通量多參數(shù)流式細胞儀可以快速、準確地檢測調節(jié)性T細胞，并且利用細胞表面或胞內不同的標志可以對Treg細胞的數(shù)量、亞型、活化狀態(tài)、功能等進行全面的檢測分析。

圖5. Agilent NovoCyte流式細胞儀配套試劑檢測Treg結果示意圖