2018年9月,英國(guó)BBC揭開(kāi)了一樁埋藏?cái)?shù)十年的驚天丑聞:上世紀(jì)70年代-80年代,有近5000名血友病或其他患者,在接受英國(guó)公立醫(yī)療系統(tǒng)(NHS)的血液治療后,感染了艾滋病和丙肝,其中近3000人因此死亡。

NHS的這批血漿產(chǎn)品包含了凝血八因子,進(jìn)口自美國(guó),血漿來(lái)自美國(guó)4萬(wàn)多名獻(xiàn)血者,其中不乏吸毒罪犯及攜帶有血液病毒的患者。

無(wú)數(shù)的無(wú)辜生命換來(lái)的,是產(chǎn)業(yè)升級(jí):八因子生產(chǎn)商不得不將人血漿來(lái)源轉(zhuǎn)換為DNA重組來(lái)源。

血友病是人類最早發(fā)現(xiàn)的罕見(jiàn)病之一,人類已經(jīng)與之斗爭(zhēng)了近兩個(gè)世紀(jì)。有預(yù)測(cè)稱,2020年,全球人類凝血八因子市場(chǎng)規(guī)模為84億美元,且以3.0%的復(fù)合年增長(zhǎng)率增長(zhǎng),預(yù)計(jì)到 2027年將達(dá)到100億美元。

這種藥物生產(chǎn)難度大、供應(yīng)不足、價(jià)格昂貴。到了21世紀(jì),更先進(jìn)的血友病基因療法臨床試驗(yàn)正在推進(jìn)中。

得一斑窺全豹,血友病藥物開(kāi)發(fā)史,也是罕見(jiàn)病藥物產(chǎn)業(yè)從無(wú)到有、從小到大的歷史。

01英國(guó)皇室病

血友病曾被稱為“皇室病”,最早出現(xiàn)在英國(guó)皇室維多利亞女皇家族。

維多利亞子孫眾多,與歐洲皇室聯(lián)姻頻繁,因此血友病基因傳遍歐洲皇族。當(dāng)時(shí)的德國(guó)國(guó)王、法國(guó)國(guó)王、俄國(guó)國(guó)王等都與英國(guó)皇室進(jìn)行過(guò)通婚,導(dǎo)致整個(gè)歐洲皇室成員身上或多或少出現(xiàn)了“bug”。

血友病是一種遺傳性凝血功能障礙的出血液性疾病,患者通常為男性。在醫(yī)學(xué)蠻荒年代,血友病被視為“洪水猛獸”,因?yàn)樯杂锌呐?身體就會(huì)受傷出血,而且很難停下來(lái)。

發(fā)展到最后,患者身體內(nèi)部也會(huì)“自發(fā)性”出血,嚴(yán)重時(shí)可能會(huì)危及生命。

在那個(gè)時(shí)代,即便是皇室,面對(duì)血友病也只有認(rèn)命的份兒。

直到20世紀(jì)早期,美國(guó)醫(yī)生凱斯·布林霍斯證實(shí)了多數(shù)血友病的致病原因:缺乏凝血因子VIII,即俗稱的八因子;不久,美國(guó)的生物化學(xué)家愛(ài)德溫·康恩發(fā)明了分離血漿成分的方法,成功從血液中提取到了凝血八因子。

凝血八因子是人類第一個(gè)攻克的罕見(jiàn)病成果。提取凝血因子最初需要人的血漿。二戰(zhàn)時(shí)期,戰(zhàn)場(chǎng)需求促進(jìn)了全球血漿、血制品產(chǎn)業(yè)的興盛。

1931年成立的美國(guó)制藥企業(yè)百特(Baxter)順勢(shì)改行,由最初生產(chǎn)靜脈注射溶液轉(zhuǎn)身做起了集采存儲(chǔ)血液的專用容器,并順道生產(chǎn)血制品。上世紀(jì)60年代前后,百特開(kāi)始生產(chǎn)八因子。

彼時(shí),美國(guó)血制品行業(yè)早期亂象叢生,經(jīng)常出現(xiàn)“血污染”丑聞,有不少患有血友病患者在使用血制品后感染了HIV或丙肝病毒。

據(jù)當(dāng)時(shí)的調(diào)查記錄,血液污染的根源在于醫(yī)療工作人員、醫(yī)藥公司以及政府監(jiān)督部門(mén)的相互勾結(jié)和依附。事實(shí)上,當(dāng)時(shí)病毒滅活的不完善也是根本因素。

血友病患病群體并不算多,但政府和社會(huì)的背叛,讓他們空前團(tuán)結(jié)。他們強(qiáng)烈譴責(zé)該事件中的相關(guān)利益方,呼吁更安全有效的血友病治療方法。

直到1983年《孤兒藥法案》推出,醫(yī)藥企業(yè)才完成了質(zhì)變的飛躍。

02小病種,大產(chǎn)業(yè)

鑒于血液污染丑聞爆發(fā),包括百特公司在內(nèi)的入局者不得不考慮尋找新的增量。

1992年,百特研發(fā)的重組八因子產(chǎn)品上市,這是一種人工合成的八因子產(chǎn)品,不以血液為原料,徹底規(guī)避了血源污染的問(wèn)題。

此后,各種類型的重組凝血因子產(chǎn)品紛紛登場(chǎng)。拜耳、輝瑞、諾和諾德也都加入到了同一賽道。賽諾菲也通過(guò)于2018年收購(gòu)專攻血液罕見(jiàn)病治療的Bioverativ加入進(jìn)來(lái),而B(niǎo)ioverativ于2016年剝離自渤健(Biogen)。

2014年,在全球醫(yī)療醫(yī)藥競(jìng)爭(zhēng)加劇的情況下,百特將自身的血制品業(yè)務(wù)剝離出來(lái)成為新公司百深(Baxalta)。2015年,獨(dú)立后的百深重組八因子產(chǎn)品銷售額達(dá)23.34億美元,市占率達(dá)31.23%。

同布局在罕見(jiàn)病領(lǐng)域的夏爾公司(Shire),看到了百深在血友病領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)。彼時(shí),夏爾已在免疫系統(tǒng)疾病、遺傳疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、胃腸道與內(nèi)科疾病及腫瘤疾病有所布局,這些也都是靠多年來(lái)不斷“買(mǎi)買(mǎi)買(mǎi)”成型的。夏爾的打算是,如果能在血液疾病領(lǐng)域插上自家旗幟,將有利于罕見(jiàn)病領(lǐng)域的拓深。

眾所周知,罕見(jiàn)病市場(chǎng)的吸引力并不在于其市場(chǎng)廣闊,而在于其增速遠(yuǎn)快于整體醫(yī)療市場(chǎng)。2016年1月,夏爾以320億美元的價(jià)格正式達(dá)成了對(duì)百深的收購(gòu)。高額的收購(gòu)價(jià)格,使夏爾欠了一屁股債。

夏爾的窘境,被同樣看上罕見(jiàn)病市場(chǎng)的武田看到。2019年1月,武田以640億美元的價(jià)格將夏爾收入囊中,并借此一腳踏入全球十大制藥公司之列。

時(shí)至今日,罕見(jiàn)病藥物領(lǐng)域還在不斷發(fā)生并購(gòu)。2021年9月30日,默沙東以115億美元收購(gòu) Acceleron制藥,后者的主要候選藥物是處于3期臨床試驗(yàn) Sotatercept,這是針對(duì)進(jìn)行性的、危及生命的肺動(dòng)脈高壓的藥物。

2021年7月6日,阿斯利康(AZ)擬以390億美元收購(gòu)Alexion公司獲歐盟委員會(huì)許可。Alexion是罕見(jiàn)病創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)公司,其主要產(chǎn)品用于治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、非典型溶血性尿毒綜合征、全身型重癥肌無(wú)力和視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙。

03產(chǎn)業(yè)繁榮的背后

如今,盡管還有人血漿來(lái)源的八因子在用,但DNA技術(shù)開(kāi)發(fā)的重組人凝血八因子才是血友病患者主要的救賴。在美國(guó),大約75%的血友病患者使用重組八因子產(chǎn)品,美國(guó)人的消耗量也占據(jù)了全球市場(chǎng)的46%。

目前,美國(guó)的八因子產(chǎn)量占據(jù)全球的58%。歐洲為第二市場(chǎng),其銷售和生產(chǎn)占比分別為36%和28%。亞洲市場(chǎng)的這兩個(gè)數(shù)據(jù)分別為11%和10%。

如今的八因子產(chǎn)業(yè),被百特、拜耳、杰特貝林(CSL Behring)、輝瑞和基立福(Grifols)巨頭壟斷性占據(jù)。

罕見(jiàn)病藥物研發(fā)最大問(wèn)題是發(fā)病群體較小,很難進(jìn)行透徹的病理研究,因而也就很難研發(fā)出對(duì)癥的藥品。作為不那么“罕見(jiàn)”的罕見(jiàn)病,血友病發(fā)病率也不超過(guò)萬(wàn)分之一。

罕見(jiàn)病藥物的臨床試驗(yàn)成本居高不下,要知道,每個(gè)成功上市的新藥僅臨床試驗(yàn)一項(xiàng)就耗費(fèi)約9300萬(wàn)美元。

此外,罕見(jiàn)病的數(shù)據(jù)分享、每年疾病發(fā)作頻率、治療過(guò)程的長(zhǎng)度以及患者流動(dòng)性等都是臨床試驗(yàn)難題。

藥企首先尋求**助力。在重組凝血因子產(chǎn)品的研發(fā)過(guò)程中,《孤兒藥法案》也在不斷修正。自頒布以來(lái),FDA對(duì)《孤兒藥法案》進(jìn)行了近4次完善,還通過(guò)其它多種舉措來(lái)進(jìn)一步刺激藥企研發(fā)孤兒藥的熱情。尤其在2017年,FDA發(fā)布了“孤兒藥現(xiàn)代化計(jì)劃”,要求在90天內(nèi)處理超期孤兒藥資格申請(qǐng)。

審批時(shí)間縮短,也就意味著上市時(shí)間有望加快。這對(duì)于時(shí)間就是金錢(qián)的制藥企業(yè)來(lái)說(shuō),是創(chuàng)造收入的好機(jī)會(huì)。

除了《孤兒藥法案》,美國(guó)還從提供罕見(jiàn)病藥物的研究建議、稅收抵免、費(fèi)用減免和市場(chǎng)獨(dú)占期保護(hù)等方面激勵(lì)企業(yè)研發(fā)積極性。

**端扶持基調(diào)定下,自1983年以來(lái),FDA授予的孤兒藥資格數(shù)量和批準(zhǔn)的孤兒藥適應(yīng)癥逐年遞增。

有數(shù)據(jù)顯示,1983年到 2020 年,美國(guó)FDA 共批準(zhǔn)了 800多個(gè)孤兒藥,平均每年批準(zhǔn) 23 個(gè)。其中 2018 年批準(zhǔn)數(shù)量高達(dá) 94 個(gè),為歷年最高。而1973 年至 1983 年間,只有10種孤兒藥獲批上市。

數(shù)據(jù)來(lái)源:Orphanet罕見(jiàn)疾病期刊

孤兒藥價(jià)格仍然高昂。2018 年,前100名孤兒藥的每名患者每年的中位費(fèi)用為 超過(guò)10萬(wàn)美元,這個(gè)數(shù)字是非孤兒藥中位價(jià)的7倍。史上最貴的療法是名為Zolgensma的脊髓性肌萎縮癥基因療法藥物,來(lái)自諾華制藥,于2019年獲批。

在這些孤兒藥中,腫瘤治療藥物是研發(fā)的主要方向,占據(jù)了上市藥物種類的三分之一,接下來(lái)的研發(fā)領(lǐng)域集中在消化系統(tǒng)(或新陳代謝)、神經(jīng)系統(tǒng)、血液及造血系統(tǒng)。

然而,已知7000多種罕見(jiàn)病中,僅不到5%獲得了有效的療法。在中國(guó)第一批罕見(jiàn)病目錄的121種疾病中,只有60%有藥可醫(yī)。不過(guò)鑒于罕見(jiàn)病多為致病機(jī)理較為清晰的病種,因此攻克難度較小。

《孤兒藥法案》所引發(fā)的罕見(jiàn)病藥物的研發(fā)熱情,自然也令其他國(guó)家紛紛效仿。其中日本、澳大利亞、歐盟分別于1993年、1997年和1999年頒布了類似法案。

**利好,利益在前,市場(chǎng)藍(lán)海,這讓不少企業(yè)投身于罕見(jiàn)病研究,向FDA進(jìn)行孤兒藥資格申請(qǐng)?jiān)谌蛞仓饾u成風(fēng)。

還以血友病為例。近來(lái),各種長(zhǎng)效凝血因子產(chǎn)品和非因子類產(chǎn)品相繼問(wèn)世,部分產(chǎn)品已經(jīng)在中國(guó)上市。如2021年4月,賽諾菲注射用重組人凝血因子產(chǎn)品獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn),這也是國(guó)內(nèi)首個(gè)長(zhǎng)效重組凝血九因子新藥。

如今,全球性的生物技術(shù)公司BioMarin已經(jīng)在開(kāi)發(fā)治療血友病的創(chuàng)新療法,今年5月公布了一份長(zhǎng)達(dá)5年的臨床數(shù)據(jù)稱,其藥物valrox單次輸注后5年,年均出血率減少95%。這是一種基于腺相關(guān)病毒的基因療法,用于A型血友病的治療,也是全球第一款進(jìn)入監(jiān)管審查的血友病基因療法。

直到2021年,中國(guó)才出現(xiàn)第一款國(guó)產(chǎn)重組凝血八因子產(chǎn)品,那么我們的罕見(jiàn)病產(chǎn)業(yè)如何前行,或許能夠從美國(guó)血友病產(chǎn)業(yè)發(fā)展中找到思路。

參考文獻(xiàn)

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7. 《近百年來(lái)人類怎樣改變了血友病的治療?》,藥明康德

文章來(lái)源:健識(shí)局

作者:煙酰胺