結直腸癌是全球第三大常見癌癥，并且在許多國家仍有增加趨勢。結直腸癌也是癌癥相關死亡的第二大主要原因，其五年死亡率約為40％。2021年9月6日，中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授、王峰教授團隊在消化道領域權威期刊《Gut》上發(fā)表文章，闡述ctDNA動態(tài)監(jiān)測在不可切除轉移性結直腸癌患者預后評估中的作用。該研究基于海普洛斯的超微量液體活檢技術進行了ctDNA超低頻突變檢測，海普洛斯許明炎博士、陳實富博士為論文共同作者。

該研究納入了171名接受一線治療、不可切除的轉移性結直腸癌患者，并對患者治療前后進行了動態(tài)ctDNA檢測。研究展示出結直腸癌患者基因突變圖譜在時間上的異質性。有趣且非常具有臨床價值的發(fā)現是，腫瘤患者ctDNA中RAS和BRAF基因突變狀態(tài)的改變伴隨著臨床預后上的顯著改變。這打破了傳統(tǒng)認為腫瘤患者最初的突變狀態(tài)決定了其預后的觀點，說明對轉移性結直腸癌患者進行ctDNA動態(tài)監(jiān)測在預后預測上的臨床必要性。

研究成果：

從2018年4月到2020年1月，研究團隊對171名不可手術切除的轉移性結直腸癌患者動態(tài)監(jiān)測ctDNA，研究得出三點重要結果：一是腫瘤患者基線ctDNA和腫瘤組織的基因突變圖譜具有良好一致性，其中RAS和BRAF V600E突變的一致率為81% (51/63)，說明ctDNA作為實時監(jiān)測腫瘤基因突變材料的可靠性。二是一線治療過程中，ctDNA基因組發(fā)生動態(tài)演化，在SOC靶點中，42.6% (26/61)基線攜帶有RAS突變的患者在標準治療過程中突變被清除，且其中5名患者（8.2%）在RAS突變清除時仍可檢測到ctDNA，50%（5/10）的BRAF突變患者在標準治療過程中突變被清除；相反，3.6% (3/84) 和 0.7% (1/135)的患者的ctDNA分別顯示了新的RAS突變及BRAF突變。三是患者ctDNA中RAS與BRAFV600E突變狀態(tài)的變化與臨床預后相關，當RAS或者BRAF基因由突變型轉變?yōu)橐吧蜁r，患者療效改善，且預后好。這表明患者腫瘤最初的突變狀態(tài)并不能作為可靠的預后分類和治療決策依據。

圖1. 63名腫瘤患者基線ctDNA和腫瘤組織突變一致性分析

圖2. 一線治療過程，145名患者基因組在時間上的異質性

圖3. 一線治療過程中ctDNA RAS狀態(tài)改變的患者的無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)

研究意義與討論：

本研究中，研究團隊首先發(fā)現了腫瘤組織和血漿ctDNA在體細胞突變檢測時高度一致，說明在mCRC的綜合治療中，ctDNA用于檢測的可靠性，為ctDNA在臨床上可以作為腫瘤組織的補充、指導臨床方案提供了更為堅實的證據，尤其是在反復組織活檢不可行的情況下。在實際臨床場景中，后續(xù)的臨床判斷如果依賴于歷史保存的組織樣本，會出現不能夠及時反映后續(xù)病人的突變情況。相反，ctDNA可以用來實時動態(tài)監(jiān)測患者的基因突變情況，尤其是在患者治療失敗，需要重新制定新的治療方案時。

在mCRC的一線治療中，研究隊列患者體細胞突變狀態(tài)會發(fā)生動態(tài)演變，也反應了ctDNA監(jiān)測在臨床決定的必要性。近期其他研究表明，mCRC患者RAS突變的清除可以用作EGFR抗體再挑戰(zhàn)的生物標記物，然而在患者發(fā)生疾病進展前，RAS的變化還鮮有研究。本研究更多注重疾病進展前RAS的變化，并且發(fā)現RAS清除率高達42.6% （26/61），并且在ctDNA存在時仍有8.2%患者發(fā)生RAS突變清除。

更為重要的是，ctDNA中RAS或BRAF突變狀態(tài)的變化可以準確反映患者的預后。發(fā)生RAS或BRAF突變到野生型的患者有更長的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），而由野生型RAS或BRAF轉變?yōu)橥蛔冃偷腞AS或BRAF的患者有更差的預后。這說明完全以患者起初的突變狀態(tài)作為預后標志物及臨床方案的制定依據并不總是可靠。一線治療過程中的突變狀態(tài)變化可能對患者的療效和預后影響更大。

總結：

本研究為一項大規(guī)模前瞻性和觀察性臨床試驗, 繪制了轉移性結直腸癌患者在一線治療中ctDNA動態(tài)基因突變圖譜，為利用ctDNA測序技術來捕獲腫瘤基因變異提供了有力證據，同時也顯示出腫瘤基因組在治療過程中的時間上異質性。本研究還發(fā)現腫瘤患者RAS和BRAF基因突變狀態(tài)變化伴隨著預后的明顯改變，這在臨床實踐中應該引起足夠重視。

參考文獻：

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2021-324852

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專家介紹：

徐瑞華 MD, PhD 教授，博士生導師、結直腸癌內科首席專家

中山大學附屬腫瘤醫(yī)院

中山大學腫瘤防治中心主任、醫(yī)院院長、研究所所長，華南腫瘤學國家重點實驗室主任，教授，博士生導師。中國抗癌協會副理事長，中國臨床腫瘤學會候任理事長，中國抗癌協會靶向治療專委會首屆主任委員，中國抗癌協會化療專委會候任主任委員，中國臨床腫瘤學會腸癌專委會主任委員，《Cancer Communications》主編，研究生教材《腫瘤學》主編。

從事腫瘤內科臨床工作30余年，取得突破性成果：1.應用ctDNA甲基化等液體活檢技術提高了消化系統(tǒng)腫瘤的早診率；2.創(chuàng)建了高效低毒的晚期胃腸腫瘤治療新方案和新體系，成為新的國際標準；3.腫瘤轉移耐藥研究取得突破，創(chuàng)新了腫瘤免疫治療策略及聯合方案，提高了免疫治療療效。所治療胃腸病患的5年生存率可達國際領先水平，是我國腫瘤內科學具有重要影響力的學術帶頭人之一。以通訊或第一作者在國際頂級期刊Nature Materials、Nature Medicine、Lancet Oncology等發(fā)表SCI論文199篇，連續(xù)入選中國高被引學者榜單。以第一完獲國家科技進步二等獎2項及省部級一等獎6項。入選南粵百杰人才培養(yǎng)工程、國家百千萬人才工程、國家衛(wèi)生計生突出貢獻中青年專家。

王峰 MD, PhD，主任醫(yī)師、研究員、內科副主任、華南腫瘤學國家重點實驗室PI

中山大學附屬腫瘤醫(yī)院

美國MD Anderson 腫瘤中心博士（PhD）、中山大學臨床醫(yī)學博士（MD）。中國抗癌協會腫瘤靶向治療專業(yè)委員會青委 副主任委員、廣東省抗癌協會腫瘤靶向治療專業(yè)委員會青委 主任委員、中國抗癌協會青年理事會 理事、中國臨床腫瘤學會 理事。共發(fā)表高水平論文60篇，包括40余篇以第一（含共一）或通訊（含共通訊）作者發(fā)表于知名期刊JAMA Oncology (IF:31.8)、Cell Research (IF: 25.617)、Annals of Oncology (IF:32.976)等。相關研究成果被寫入NCCN指南，近五年作為課題負責人承擔了科研基金共11項，包括國家自然科學基金國際（地區(qū)）合作項目、面上項目等，參與863計劃等科技項目9項。榮獲教育部青年長江學者、珠江科技新星等，榮獲國家科技進步獎二等獎（排名2/10）、中華醫(yī)學科技一等獎（排名3/15）等科研**。申請國內發(fā)明專利6項，已獲得授權1項。獲邀在美國腫瘤研究協會年會（AACR）、中國臨床腫瘤學會年會（CSCO）等做口頭報告。

海普洛斯介紹：

海普洛斯是全球領先腫瘤液體活檢技術國家高新技術企業(yè)。在基因測序、液體活檢、生物信息和大數據等領域具有獨創(chuàng)技術和核心優(yōu)勢。此項研究中，海普洛斯以全球領先的超微量腫瘤液體活檢技術提供了技術保障！海普洛斯在液體活檢研究和方法學領域已經發(fā)表50余篇論文，最高單篇引用次數已達2000次以上。2018~2021年連續(xù)滿分通過國家衛(wèi)健委臨檢中心游離DNA室間質評和美國CAP ctDNA NGS檢測能力驗證項目，是液體活檢領域的第一品牌。