針對慢性肝病的肝纖維化進(jìn)展，雖然臨床前研究已經(jīng)非常深入，但尚未有經(jīng)過臨床試驗驗證而進(jìn)入臨床治療的有效新方案。復(fù)方鱉甲軟肝片（RGP）在中國已被批準(zhǔn)為抗肝纖維化中藥，用于慢性肝病患者，在我國已有二十余年的臨床經(jīng)驗，惠及千萬慢性肝病患者。該藥物被連續(xù)納入國家 “十二五”和“十三五”艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治科技重大專項。在2020年“十二五”重大專項獲得突破性進(jìn)展，其阻斷、逆轉(zhuǎn)肝纖維化或肝硬化作用獲得了高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，被國際學(xué)者認(rèn)可，為全球慢性肝病患者帶來巨大的希望，助力中醫(yī)藥走向世界。

本文將重點介紹國家“十二五”艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治科技重大專項支持的中醫(yī)藥辨證論治阻斷、逆轉(zhuǎn)乙型肝炎相關(guān)肝纖維化的臨床療效評價研究[1]，并邀請研究PI、中國人民解放軍總醫(yī)院肝病醫(yī)學(xué)部主任楊永平教授點評研究亮點和臨床科研意義，中醫(yī)專家、湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染病科主任孫克偉教授分享中醫(yī)抗肝纖維化機(jī)制和對中醫(yī)藥發(fā)展的思考，以及西醫(yī)專家、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病研究中心主任賈繼東教授點評研究設(shè)計亮點，以及中醫(yī)藥在慢性肝病上的地位變化、中西醫(yī)結(jié)合的發(fā)展前景。

2020年發(fā)表在The Journal of Infectious Diseases（IF 5.022）

研究簡介

復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者：一項多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床療效評價研究

長期使用核苷（酸）類似物（NAs）可以逆轉(zhuǎn)慢性乙型肝炎（CHB）的肝纖維化，但其對肝纖維化逆轉(zhuǎn)的作用仍然有限。復(fù)方鱉甲軟肝片（RGP）在中國已被批準(zhǔn)為抗肝纖維化中藥，用于慢性肝病患者。

由國家“十二五”艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治科技重大專項支持、解放軍總醫(yī)院肝病醫(yī)學(xué)部楊永平教授牽頭完成的這項多中心、隨機(jī)對照試驗對RGP聯(lián)合 NAs治療的CHB患者的肝纖維化逆轉(zhuǎn)作用進(jìn)行評估，并取得重要進(jìn)展，證實了復(fù)方鱉甲軟肝片阻斷、逆轉(zhuǎn)肝纖維化和肝硬化的有效性，其結(jié)果發(fā)表在美國傳染病學(xué)會（IDSA）官方期刊The Journal of Infectious Diseases上。

研究者將經(jīng)組織學(xué)證實為晚期肝纖維化或肝硬化的CHB患者隨機(jī)分配接受恩替卡韋（ETV）（0.5mg，每日一次）+ RGP（2g，每日三次）或安慰劑72周，兩組意向治療人群均為500名。肝纖維化逆轉(zhuǎn)定義為Ishak肝纖維化分期（IFS）降低≥1分。

圖1.RGP阻斷、逆轉(zhuǎn)乙型肝炎相關(guān)肝纖維化臨床療效評價研究路線圖

在對705例患者的PP分析中，RGP+ETV組72周治療后的肝纖維化逆轉(zhuǎn)率顯著高于對照組（59%），在對388例肝硬化患者的PP分析中，RGP+ETV組肝硬化逆轉(zhuǎn)率高達(dá)53.9%

圖2.RGP聯(lián)合ETV治療慢乙肝72周肝纖維化逆轉(zhuǎn)結(jié)果PP分析

因此得出結(jié)論：對于晚期肝纖維化或肝硬化CHB患者，在現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療NAs基礎(chǔ)上增加復(fù)方鱉甲軟肝片治療可以提高肝纖維化/肝硬化逆轉(zhuǎn)率。

研究PI點評

楊永平教授

中國人民解放軍總醫(yī)院肝病醫(yī)學(xué)部主任

為何要再次開展大規(guī)模研究？

我國中醫(yī)中藥是在全球眾多醫(yī)療體系中能夠與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)比肩的醫(yī)療體系。為何對上市多年的中醫(yī)中藥復(fù)方鱉甲軟肝片再次進(jìn)行大規(guī)模的科學(xué)研究呢？主要出于兩方面的考慮。

第一、希望解決阻礙中醫(yī)中藥發(fā)展的問題

中醫(yī)中藥是國之瑰寶，經(jīng)過長期的努力，目前國際社會對其已有較高認(rèn)知，但是仍存在一些嚴(yán)重阻礙中醫(yī)中藥走出國門的問題，例如，目前獲得國際認(rèn)同的臨床證據(jù)較少，尤其在最為重要的臨床療效和安全性上，國際一直有質(zhì)疑，而中藥對于“為什么有效”的回答不夠。復(fù)方鱉甲軟肝片是首個獲得國家上市批準(zhǔn)的抗肝纖維化中藥，在20多年的臨床應(yīng)用中，使千萬患者受益。但受限于當(dāng)時臨床驗證的局限性、對肝纖維化認(rèn)知的不全面性，其國際認(rèn)可度尚待提高。

第二、希望借助中醫(yī)中藥破解西醫(yī)藥臨床困境

隨著時間的推移，慢乙肝治療發(fā)生了巨大變化，如何能夠讓患者最大獲益是當(dāng)前的一大科學(xué)命題。NAs抗病毒治療成為慢乙肝的首選，可長期抑制病毒，但其逆轉(zhuǎn)肝纖維化或肝硬化的作用有限，中醫(yī)中藥在阻斷、逆轉(zhuǎn)肝纖維化上的整體優(yōu)勢能否在其中發(fā)揮作用備受關(guān)注。

因此，在國家專項支持下，按照國際認(rèn)同的阻斷逆轉(zhuǎn)肝纖維化的臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)，采取最高級別的雙盲隨機(jī)多中心對照臨床研究，再次對其進(jìn)行科學(xué)評價。從“十二五”到“十三五”，充分體現(xiàn)了集中力量辦大事的國家制度優(yōu)勢，利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的有力武器自信地評價中醫(yī)中藥阻斷和逆轉(zhuǎn)肝纖維化的有效性和安全性。

相比國內(nèi)既往同類研究，有哪些研究亮點？

亮點1、研究設(shè)計上采取國際公認(rèn)的阻斷逆轉(zhuǎn)肝纖維化試驗標(biāo)準(zhǔn)，即單一病因必須涵蓋肝纖維化不同階段，包括顯著肝纖維化、晚期肝纖維化和肝硬化，尤其強(qiáng)調(diào)肝硬化患者不少于30%，而這項研究中的肝硬化占比達(dá)到52.6%。

亮點2、評價更具科學(xué)性。采用國際認(rèn)同的“金標(biāo)準(zhǔn)”評價肝纖維化程度，前后兩次肝組織活檢。1000例入組患者均有肝穿結(jié)果，雙盲治療72周后有705例接受二次肝穿來評估療效。此外，引進(jìn)國際新理念，除評價肝纖維化逆轉(zhuǎn)外，還評價肝硬化逆轉(zhuǎn)所占比例。這項研究中的肝硬化發(fā)生逆轉(zhuǎn)率達(dá)到了54%，明顯高于ETV單藥治療組。

亮點3、是循證醫(yī)學(xué)與中醫(yī)學(xué)結(jié)合的經(jīng)典研究案例。將循證醫(yī)學(xué)與中醫(yī)學(xué)特點有機(jī)相結(jié)合、付諸臨床實踐，并且拿出最高級別循證證據(jù)證實中藥復(fù)方鱉甲軟肝片阻斷、逆轉(zhuǎn)肝纖維化的臨床療效，其結(jié)果更易被國際所認(rèn)同和接受。

亮點4、是首個在國際主流專業(yè)雜志上以最高循證醫(yī)學(xué)證據(jù)發(fā)表中藥逆轉(zhuǎn)肝纖維化的臨床研究，這是一個大的突破。關(guān)于每味中藥的產(chǎn)地、、重金屬和有機(jī)農(nóng)藥殘留情況的詳細(xì)描述為研究最終被國際期刊接受和發(fā)表提供了很大幫助。

研究有哪些重要發(fā)現(xiàn)？

第一、證實了中醫(yī)中藥復(fù)方鱉甲軟肝片阻斷逆轉(zhuǎn)肝纖維化的有效性和安全性，而且這種安全性被接受，在目前國際各大指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療基礎(chǔ)上增加復(fù)方鱉甲軟肝片，未增加不良事件（AE）發(fā)生率，也未出現(xiàn)新AE。

第二、證實了中藥復(fù)發(fā)鱉甲軟肝片的協(xié)同逆轉(zhuǎn)肝纖維化作用。在抗病毒藥可及的情況下，借助中藥的阻斷和逆轉(zhuǎn)肝纖維化的整體優(yōu)勢和協(xié)同逆轉(zhuǎn)肝纖維化的優(yōu)勢，使更多患者獲益。

第三、體現(xiàn)了中醫(yī)中藥“異病同治，同病異治”的理念。

對于臨床和科研的重要意義？

從臨床實踐看，該項研究給出一個重要啟示，即在NAs治療已達(dá)到天花板的今天，臨床上推廣和廣泛利用經(jīng)科學(xué)、循證醫(yī)學(xué)研究證明有效的中藥，能夠突破西醫(yī)臨床治療困境。

對于科研的啟示，需要回答中藥為何有效，如此才能使我國中成藥變得更有生機(jī)，更被世人所接受。這項經(jīng)典的“十二五”案例可為未來研究所借鑒。我們應(yīng)該不斷總結(jié)，避免高投入低發(fā)表、不被國際接受的現(xiàn)象。

此外，做好頂層設(shè)計對于科學(xué)研究非常重要。在世界認(rèn)同的標(biāo)準(zhǔn)上，以寬視野和高格局進(jìn)行，這非常關(guān)鍵。嚴(yán)謹(jǐn)?shù)赜涗浢刻熳龅氖虑?，進(jìn)行科學(xué)精細(xì)的分析，然后讓數(shù)據(jù)形成規(guī)律，改變我們的臨床實踐，提高臨床治療的有效性。

從前我們沒有科研經(jīng)費，而現(xiàn)在有了科研經(jīng)費，怎樣用好科研經(jīng)費，怎樣做好臨床科學(xué)研究，是我們現(xiàn)階段要認(rèn)真回答和做好的事情。中醫(yī)中藥并非沒有科學(xué)，但需要我們借助現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的手段，去發(fā)掘、認(rèn)知和理解，如此方知中醫(yī)中藥的偉大。

從“十二五”完成雙盲72周治療后，進(jìn)入到“十三五”開放臨床觀察?！笆濉敝攸c關(guān)注復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合ETV能否降低HBV相關(guān)肝癌，能否降低失代償期肝硬化的發(fā)生率。后核苷類時代，阻斷逆轉(zhuǎn)肝纖維化、降低肝硬化、降低HBV相關(guān)肝癌，將是復(fù)方中藥聯(lián)合抗病毒藥的未來之路。在當(dāng)前慢乙肝提倡聯(lián)合和綜合治療的新策略中，我國已被證明有效的中藥能夠發(fā)揮不可或缺的作用。

中醫(yī)專家點評

孫克偉教授

湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染病科主任

中醫(yī)藥在抗肝纖維化中的治療原則和治療機(jī)制？

目前大家的觀念都在逐步趨同，對慢性乙型肝炎，尤其是并發(fā)有較重肝纖維化的情況下，確實有必要抗肝纖維化治療。中藥抗肝纖維化有近40年歷史，起源于上世紀(jì)八十年代我國肝病專家發(fā)現(xiàn)一批中藥復(fù)方具有逆轉(zhuǎn)肝纖維化作用, 這一開拓性觀念推翻了肝硬化不能逆轉(zhuǎn)的觀點，此后出現(xiàn)的包括復(fù)方鱉甲軟肝片在內(nèi)的中藥研究逐步增多，且取得較大進(jìn)展。

抗肝纖維化中藥治療原則遵循以復(fù)方為主，針對4～5個證型進(jìn)行治療。由于肝纖維化主要中醫(yī)病機(jī)是瘀血阻絡(luò)，所以現(xiàn)有中成藥方劑均以活血化瘀作為基本治療，貫穿整個抗肝纖維化治療過程。中醫(yī)治療的機(jī)制與西醫(yī)有所不同，根據(jù)個體差異，進(jìn)行辨證論治，例如疏肝、健脾、補(bǔ)腎等，是一個多環(huán)節(jié)、多層次和多靶點的綜合治療。

從目前看，中藥抗肝纖維化治療可以針對肝纖維化的整個環(huán)節(jié)。一方面，主要針對肝纖維的生成和降解有作用；另一方面，通過其他方式促進(jìn)肝纖維化改善，例如調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)、抗炎和抑制肝星狀細(xì)胞等，這些方法涉及治療的各個環(huán)節(jié)，針對這類治療的中醫(yī)藥研究與西藥在進(jìn)行抗肝纖維化新藥研究方面具有一致性。

研究結(jié)果對于臨床治療的指導(dǎo)意義？哪些中醫(yī)癥型患者更具優(yōu)勢？

這項研究是近幾十年中的中醫(yī)藥研究的典范，具有重要意義。對于提高中醫(yī)藥的臨床研究水平非常有意義，不僅會增加中醫(yī)藥的國際影響力，而且對國內(nèi)中醫(yī)藥發(fā)展有很好的促進(jìn)作用。

其結(jié)果令人欣慰，復(fù)方鱉甲軟肝片加上ETV，肝纖維化的逆轉(zhuǎn)作用明顯高于單純ETV抗病毒的作用，逆轉(zhuǎn)率可以提高至少10%，而且可以減少肝硬化或肝纖維化的終點事件發(fā)生。

該研究給我們的最大提示是：慢性肝病，尤其是乙型肝炎相關(guān)肝纖維化和肝硬化，為提高療效，在抗病毒的同時可以加用復(fù)方鱉甲軟肝片進(jìn)行治療。這項研究為臨床應(yīng)用復(fù)方鱉甲軟肝片提供了比較高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，如此也使大家對該藥有了更好的認(rèn)識。

從復(fù)方鱉甲軟肝片配方看，以鱉甲、莪術(shù)等活血化瘀為主，加以補(bǔ)氣的藥物，比較適用于淤血和脾虛患者。基于中醫(yī)中藥理論，對于有脾虛瘀血或者肝郁血瘀患者，臨床表現(xiàn)可能有精神食欲不佳，肚子脹，大便溏稀，舌診發(fā)現(xiàn)舌下脈絡(luò)迂曲明顯，需要對癥治療。

給中醫(yī)藥臨床研究帶來了哪些啟示？

我一直在做中醫(yī)藥研究，過程中有很多困惑。這項研究是一個多中心大樣本的RCT研究，設(shè)計比較嚴(yán)謹(jǐn)，評價標(biāo)準(zhǔn)是肝活檢，有70.5%的患者完成了前后兩次的肝活檢，這個數(shù)據(jù)在國內(nèi)外都是比較大的隊列。同時，病理診斷采用中心實驗室，而且由多個專家盲法閱片，降低了系統(tǒng)誤差，符合國際新藥研究通行原則，如此獲得的結(jié)果有科學(xué)性和可靠性保證。

所以，我覺得我們中醫(yī)藥之后的研究，都應(yīng)該參照這個模式來進(jìn)行。此外，得出的復(fù)方鱉甲軟肝片顯著療效使我們增加了對中藥療效的信心，楊教授這項研究結(jié)果是很振奮的。同時也驗證了中醫(yī)藥是一個偉大的寶庫，應(yīng)該加以挖掘和提高。青蒿素和三氧化二砷也是來自對中藥的挖掘，增加了我們對中醫(yī)藥療效的期待。

對中醫(yī)藥未來發(fā)展的思考

第一點、中醫(yī)藥應(yīng)該以此為契機(jī)，開展系統(tǒng)的研究。不同于西藥有一套比較成熟的科學(xué)規(guī)范，中醫(yī)藥的高級別證據(jù)研究剛剛起步，需要建立一個系統(tǒng)研究。與西藥為固定比例化學(xué)成分不同，中醫(yī)制劑療效受原藥材質(zhì)量、有效成分的提取方式等多種因素影響。很多中藥材做臨床研究時效果比較好，但上市以后，因為藥材質(zhì)量、制劑工藝等的控制不佳，而影響療效，這個是一個關(guān)鍵的問題。

在臨床應(yīng)用中我們已經(jīng)體會到復(fù)方鱉甲軟肝片的療效（不僅在研究方面），而且很穩(wěn)定（20多年），以復(fù)方鱉甲軟肝片為例，我們是不是可以通過加強(qiáng)臨床前的相關(guān)研究，例如提取復(fù)方鱉甲軟肝片每一味藥的有效成分，然后將不同的有效成分進(jìn)行組合，進(jìn)行這種組分中藥的研究和開發(fā)，可能會顯著提高中藥制劑的臨床前研究水平。

第二點、我們中醫(yī)要加強(qiáng)臨床研究的意識和能力。要有科研的素質(zhì)，將就診的每一位患者視作觀察對象，運用新研究方法，例如落實真實世界研究，如此可使我們對整個中藥，包括中成藥的療效特點，會有更多了解，此后可能會帶來更大的收獲。

這也提示，我們中國的醫(yī)生并非臨床病例不多，而是臨床研究的能力相對不足。所以楊教授這項（關(guān)于復(fù)方鱉甲軟肝片的）研究對我們加強(qiáng)臨床研究意識、提高臨床研究能力，以及加強(qiáng)數(shù)據(jù)挖掘能力，甚至對我們中醫(yī)學(xué)發(fā)展，都有好處。這也是我經(jīng)常強(qiáng)調(diào)和思考的問題。

西醫(yī)專家點評

賈繼東教授

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病研究中心主任

如何看中藥在慢性肝病抗肝纖維化治療中的作用？

肝纖維化是各種慢性肝病導(dǎo)致肝硬化的必由之路，因此去除基礎(chǔ)病因是最重要、最有效的治療。許多研究證實，清除HCV或有效抑制HBV、戒酒、降低體重、免疫抑制治療等，可以有效逆轉(zhuǎn)慢性丙肝或慢性乙肝、酒精性、代謝相關(guān)性脂肪性肝病及自身免疫性肝炎所導(dǎo)致的肝纖維化甚至早期肝硬化。然而，在少部分患者，盡管進(jìn)行有效的病因治療，例如慢性乙肝患者長期強(qiáng)效低耐藥核苷（酸）類似物，肝纖維化仍有可能繼續(xù)進(jìn)展。其原因比較復(fù)雜，可能與病因并未真正去除或有效控制有關(guān)（如HBV低病毒血癥），也可能與患者因素有關(guān)（如飲酒、肥胖或糖尿病）。

目前國際上尚無經(jīng)過嚴(yán)格臨床試驗驗證而被藥品監(jiān)管部門正式批準(zhǔn)上市的藥物。我國老一輩中西醫(yī)結(jié)合學(xué)者在肝纖維化的治療方面有較為深厚的研究基礎(chǔ)。山西、北京及上海等地的學(xué)者們，通過大量動物試驗發(fā)現(xiàn)，一些中藥方劑、藥物有效部位甚至化學(xué)單體有抗肝纖維化作用，并在細(xì)胞和分子水平初步闡明了其多靶點、多環(huán)節(jié)作用模式；臨床研究也初步顯示了這些抗肝纖維化中藥的臨床療效。但受制于肝纖維化療效臨床研究的復(fù)雜性及當(dāng)時的臨床研究規(guī)范性，有關(guān)抗纖維化中藥的臨床療效研究很少發(fā)表在國際主流專業(yè)雜志上。

近年來，針對慢性乙型肝炎的病因治療不斷進(jìn)步，肝纖維化和早期肝硬化可能逆轉(zhuǎn)的觀點得到了越來越多學(xué)者的接受和認(rèn)可。為提高肝纖維化的逆轉(zhuǎn)率，我國學(xué)者積極嘗試采用規(guī)范的臨床研究方法，探索抗病毒藥物聯(lián)合抗纖維化中藥的療效，其結(jié)果也越來越多地被國際主流專業(yè)刊物所接受和發(fā)表。

如何看這項研究的臨床意義？

慢乙肝的治療目標(biāo)是最大限度地長期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝臟纖維組織增生，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC和其他并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者生命質(zhì)量，延長其生存時間。

現(xiàn)有抗病毒藥物可有效抑制HBV復(fù)制，從而減輕嚴(yán)重壞死和肝纖維化。但在部分患者并不能完全阻止肝纖維化和肝硬化發(fā)生。我國學(xué)者的研究成果顯示，在有效抑制病毒的同時聯(lián)合抗肝纖維化中藥復(fù)方，可獲得更好的抗肝纖維化效果，值得肝病醫(yī)生在臨床實踐中根據(jù)有關(guān)指南和患者的具體情況合理應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)：

[1] Rong G, Chen Y, Yu Z, et al. Synergistic Effect of Biejia-Ruangan on Fibrosis Regression in Patients with Chronic Hepatitis B Treated with Entecavir: A Multicenter, Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled Trial. J Infect Dis. 2020 May 21;jiaa266.