上海奕譜生物科技有限公司聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)院研究院于文強(qiáng)團(tuán)隊(duì)、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院團(tuán)隊(duì)鑒定了又一個(gè)全癌標(biāo)志物--SIX6。這一聯(lián)合團(tuán)隊(duì)在來(lái)自TCGA樣本庫(kù)的15種癌癥類(lèi)型的7010個(gè)樣本中發(fā)現(xiàn)SIX6位點(diǎn)的高甲基化在腫瘤中具有普遍性。進(jìn)一步地，通過(guò)收集了10種常見(jiàn)腫瘤的678個(gè)臨床樣本揭示SIX6的高甲基化是一個(gè)新的全癌標(biāo)志物。相關(guān)研究成果于2022年7月6日發(fā)表在Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy雜志上（IF=38.104）。

圖1. 全癌標(biāo)志物SIX6在多種腫瘤以及眾多臨床場(chǎng)景中的應(yīng)用

全癌標(biāo)志物將腫瘤診斷提到“前癌”階段，有望將腫瘤消滅在萌芽之中

癌癥早篩關(guān)鍵在“早”，SIX6的高甲基化究竟出現(xiàn)得有多早？應(yīng)用TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)樣本，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)12種腫瘤中SIX6的高甲基化均出現(xiàn)在I期階段，在臨床樣本中也證實(shí)SIX6的高甲基化出現(xiàn)在肺癌、乳腺癌和宮頸癌的早期階段，且在癌癥發(fā)展的全過(guò)程穩(wěn)定存在，提示全癌標(biāo)志物SIX6可用于腫瘤全流程監(jiān)控。

基于腫瘤長(zhǎng)期演化的特征，研究團(tuán)隊(duì)想知道SIX6的高甲基化在腫瘤發(fā)展的時(shí)間軸上能否更早？對(duì)此研究團(tuán)隊(duì)選取了具有階段性進(jìn)展特征的宮頸癌和胃癌樣本，發(fā)現(xiàn)SIX6在高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變階段就已經(jīng)出現(xiàn)甲基化，提示應(yīng)用全癌標(biāo)志物可以將宮頸癌診斷提到更早期；而高胃癌風(fēng)險(xiǎn)樣本也和胃癌一樣，呈現(xiàn)出更高的SIX6甲基化水平，表明SIX6的高甲基化是腫瘤進(jìn)展中的一個(gè)極早期事件，可以作為正常細(xì)胞向癌前細(xì)胞轉(zhuǎn)變的一個(gè)重要特征，而該特征可以將“防癌”提前到“未癌”階段。為了進(jìn)一步加以應(yīng)用，科研團(tuán)隊(duì)選取了無(wú)創(chuàng)的宮頸涂片和尿液樣本，驗(yàn)證了SIX6的高甲基化出現(xiàn)在宮頸癌的早期——高級(jí)別鱗狀上皮病變階段。此外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)SIX6的高甲基化在區(qū)分子宮內(nèi)膜癌、尿路上皮癌與相應(yīng)良性疾病中具有很大優(yōu)勢(shì)。

腫瘤轉(zhuǎn)移早知道、手術(shù)切沿精準(zhǔn)判斷

目前，有20%-30%的癌癥在發(fā)現(xiàn)時(shí)就已經(jīng)進(jìn)展到了中后期階段，癌細(xì)胞已擴(kuò)散到附近的淋巴結(jié)、組織或器官，轉(zhuǎn)移成為影響腫瘤治療策略和預(yù)后的關(guān)鍵因素。既然SIX6的高甲基化出現(xiàn)的時(shí)間更早，那么SIX6的高甲基化能否用于腫瘤轉(zhuǎn)移的“早”判斷？研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)在乳腺癌潛在轉(zhuǎn)移階段檢測(cè)癌癥淋巴結(jié)中SIX6的甲基化水平，發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性轉(zhuǎn)移樣本的淋巴結(jié)中SIX6也處于高甲基化狀態(tài)，而陰性樣本中則顯著降低，表明SIX6的甲基化檢測(cè)在癌癥的“早期轉(zhuǎn)移”方面具有巨大的潛力和優(yōu)勢(shì)，有望讓乳腺癌手術(shù)方式的選擇不再依賴(lài)于經(jīng)驗(yàn)，而是基于科學(xué)地精準(zhǔn)決策。此外，臨床上腫瘤切除術(shù)中，在無(wú)影燈下做到手到瘤除是每一個(gè)醫(yī)生和患者的共同心愿。而腫瘤切除的手術(shù)切緣判定直接決定了腫瘤的預(yù)后，畢竟沒(méi)有人希望在手術(shù)中“瘤下點(diǎn)什么”。研究團(tuán)隊(duì)在胃癌手術(shù)切緣樣本的分析表明，手術(shù)切緣的 SIX6甲基化水平依然高于對(duì)照的相對(duì)正常的樣本，表明發(fā)生在分子水平的SIX6高甲基化比目前基于病理學(xué)判斷的金標(biāo)準(zhǔn)在時(shí)間上可能更早且判讀更靈敏。換一句話(huà)說(shuō)，基于全癌標(biāo)志物的腫瘤切沿判定可能更加精準(zhǔn)。建立腫瘤手術(shù)切沿的表觀遺傳學(xué)判定標(biāo)準(zhǔn)也許是未來(lái)10年腫瘤外科領(lǐng)域研究的重要方向，SIX6的高甲基化有望成為這一方向上最重要的生物標(biāo)志物之一。

上海奕譜生物科技有限公司由表觀遺傳學(xué)研究領(lǐng)域的著名學(xué)者于文強(qiáng)教授創(chuàng)立，此前已發(fā)表多項(xiàng)全癌標(biāo)志物的重要成果，包括2019年在美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)官方雜志Cancer Res (IF=13.312) 上發(fā)表首個(gè)全癌標(biāo)志物HIST1H4F，2021年在國(guó)際知名期刊Clinical and Translational Medicine (IF=11.492) 上發(fā)表第二個(gè)全癌標(biāo)志物PCDHGB7，2022年在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Frontiers in Molecular Biosciences (IF=6.113) 上揭示全癌標(biāo)志物PCDHGB7在子宮內(nèi)膜癌早期篩查中的應(yīng)用。SIX6是奕譜生物發(fā)現(xiàn)的第三個(gè)全癌標(biāo)志物。基于獨(dú)特的GPS甲基化檢測(cè)技術(shù)，奕譜生物已經(jīng)開(kāi)發(fā)了系列全癌標(biāo)志物檢測(cè)產(chǎn)品，其中TAGMe宮頸癌DNA甲基化產(chǎn)品已進(jìn)入臨床應(yīng)用階段。