【艾思瑞導(dǎo)讀】

藥物引起的間質(zhì)性肺病（drug-induced interstitial lung disease，DILD）是抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用中常見的肺部不良反應(yīng)之一。

近年來，隨著新型抗腫瘤藥物的不斷涌現(xiàn)，如酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）、哺乳動物雷帕霉素靶標(biāo)（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑、抗體藥物偶聯(lián)化合物（antibody-drug conjugate，ADC）及免疫檢查點抑制劑（ immune checkpoint inhibitors，ICI）等，抗腫瘤藥物相關(guān)間質(zhì)性肺病的發(fā)病率呈逐年升高的趨勢。然而，與藥物性肝損傷和腎損傷相比，藥物性肺損傷目前在臨床上遠(yuǎn)未引起足夠的重視。

由于DILD臨床表現(xiàn)多樣且缺乏特異性的診斷方法，且很容易與肺部原發(fā)疾病以及肺部腫瘤進(jìn)展、感染性疾病或其他系統(tǒng)疾病引起的肺部癥狀混淆，臨床上對DILD的誤診和漏診時有發(fā)生。如果處理不當(dāng)，可能導(dǎo)致治療暫停或中斷，嚴(yán)重者甚至危及患者生命。

【流行病學(xué)研究】

目前已知有超過1300種藥物與肺部疾病的發(fā)生有關(guān)，其中抗腫瘤藥物為導(dǎo)致間質(zhì)性肺疾病的常見藥物?；熕幬锶绮﹣砻顾?、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等，小分子靶向藥物如TKI類（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等）、mTOR抑制劑（依維莫司、西羅莫司等），ICI類藥物如帕博利珠單抗、阿替利珠單抗等以及近幾年涌現(xiàn)的ADC類藥物如恩美曲妥珠單抗、T-DXd等，均可導(dǎo)致不同程度的間質(zhì)性肺病。

【臨床表現(xiàn)】

DILD缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，輕癥患者可無明顯臨床癥狀（一般通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)），隨著病情進(jìn)展，可能出現(xiàn)干咳、逐漸加重的勞力性呼吸困難，有些患者可出現(xiàn)乏力、發(fā)熱、皮疹等全身癥狀。

 DILD亦缺乏特異性體征，可能的體征包括呼吸頻率增快、口唇發(fā)紺等。肺部聽診通常正常，部分患者可聞及濕性啰音或Velcro啰音等。對既往有肺部基礎(chǔ)疾病的患者，在使用抗腫瘤藥物過程中，若出現(xiàn)原有呼吸系統(tǒng)癥狀和（或）體征加重，需排查DILD。

【影像學(xué)和病理學(xué)檢查】

影像學(xué)檢查在診斷DILD中扮演著非常重要的角色，尤其是胸部高分辨率CT（high-resolution computed tomography，HRCT）在評估肺部異常表現(xiàn)、病變范圍及隨診觀察等方面起著重要作用。

如上圖所示，藥物引起的間質(zhì)性肺病胸部高分辨率CT表現(xiàn)，依次為A：非特異性間質(zhì)性肺炎樣改變；B：機化性肺炎樣改變；C：過敏性肺炎樣改變；D：彌漫性肺泡損傷樣改變。

【鑒別診斷】

上圖為抗腫瘤藥物相關(guān)間質(zhì)性肺病診斷路徑圖。其中HRCT代表高分辨率CT；DILD代表藥物引起的間質(zhì)性肺??；CRP代表C-反應(yīng)蛋白；BALF代表支氣管肺泡灌洗液。

【治療與管理】

DILD的嚴(yán)重程度分級有助于對其進(jìn)行流程化管理。腫瘤科醫(yī)師在臨床實踐中常采用如下兩種標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級: 美國臨床腫瘤協(xié)會（AmericanSociety of Clinical Oncology, ASCO）免疫治療相關(guān)不良事件中的肺不良反應(yīng)（肺炎）分級和美國國立癌癥研究所通用不良事件術(shù)語第5.0版（National Cancer Institute-Common Terminology Criteria Adverse Events, NCI-CTCAE v5.0）肺炎分級。

在兩種分級中，肺不良反應(yīng)或肺炎的定義均為肺實質(zhì)出現(xiàn)局灶性或彌漫性的炎癥;前種分級方式主要側(cè)重于肺部不良反應(yīng)所影響肺葉的程度，后一種分級臨床易用性高。

DILD分級管理的總體原則一般為無癥狀（即G1級）患者無需停藥,密切監(jiān)測病情;若病情惡化或出現(xiàn)新的癥狀（即G2級），應(yīng)立即停止抗腫瘤藥物，并予以激素治療；若癥狀嚴(yán)重或危及生命（即G3~G4級），應(yīng)永久停止抗腫瘤藥物,并予以激素治療,如需要可考慮其他輔助治療。根據(jù)抗腫瘤藥物類型的不同，DILD管理方案也略有差異。

在應(yīng)對DILD治療選擇上，糖皮質(zhì)激素是最常見的手段。糖皮質(zhì)激素需要在停止抗腫瘤藥物治療的基礎(chǔ)上使用，常用于DILD患者以改善癥狀和促進(jìn)肺損傷的修復(fù),尤其是中、重度DILD以及DILD急性發(fā)作時。然而，目前關(guān)于DILD治療中激素的劑量和療程尚缺乏大規(guī)模研究結(jié)果證實，也尚無臨床試驗證明糖皮質(zhì)激素治療對DILD患者的療效。當(dāng)對激素不敏感或伴有其他基礎(chǔ)疾病限制激素使用時，可以選擇其他藥物進(jìn)行替代治療，如免疫抑制劑治療、拮抗劑治療、抗纖維化治療、中藥治療等。

【特別提示】

共識提到肺纖維化是慢性DILD的重要表現(xiàn)，包括吡非尼酮在內(nèi)的抗纖維化藥物可延緩特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 患者肺功能的下降，顯著降低急性加重和住院風(fēng)險，也可改善IPF之外的進(jìn)展性纖維化間質(zhì)性肺病患者的肺功能受損，因此推薦使用抗纖維化藥物治療DILD。

【研究結(jié)論】

艾思瑞認(rèn)為：隨著新型抗腫瘤藥物不斷涌現(xiàn)并進(jìn)人臨床，抗腫瘤藥物相關(guān)肺損傷的發(fā)病率呈逐年增高的趨勢，其中DILD是腫瘤治療所引起的常見肺損傷之一。DILD的發(fā)病機制目前尚不清楚,臨床癥狀、體征、影像學(xué)及血清學(xué)或病理學(xué)檢查均無特異性,易漏診誤診。如診斷或治療不及時甚至可能危及患者生命,需引起廣大臨床醫(yī)師,尤其是腫瘤科醫(yī)師的重視。在臨床工作中，對DILD保持高度警惕，及早識別高危人群,做到早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療,將有助于減少DILD的發(fā)生率和致死率，改善患者預(yù)后,延長生存，進(jìn)一步提高腫瘤患者的生活質(zhì)量。

因此，提高對抗腫瘤藥物相關(guān)間質(zhì)性肺病的認(rèn)識和診治水平，組建并推行MDT模式,實現(xiàn)對腫瘤患者的全方位、全周期的全程健康管理顯得尤為重要和迫切。

【參考文獻(xiàn)】

抗腫瘤藥物相關(guān)間質(zhì)性肺病診治專家共識[J].中華腫瘤雜志.2022年7月第44卷第7期.