由達(dá)斯汀霍夫曼主演的電影《雨人》中獲得奧斯卡獎(jiǎng)的表演已經(jīng)過去了30多年,這部電影也定義了許多人印象中“自閉癥”這一概念。電影上映時(shí),公眾對(duì)自閉癥沒有廣泛的理解:在一個(gè)令人難忘的場(chǎng)景中,霍夫曼的角色被一位從未聽說過“自閉癥”這個(gè)詞的精神科護(hù)士照料。

從那時(shí)起,我們對(duì)自閉癥的認(rèn)識(shí)和理解廣泛增加。隨著影視中對(duì)自閉癥患者的大力宣傳和更加多樣化的描述,科學(xué)打開了新的大門,拓寬了我們對(duì)于這種影響了美國(guó)1/54的兒童(根據(jù)美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心的數(shù)據(jù))的疾病認(rèn)知。

現(xiàn)代技術(shù)使研究人員能夠更詳細(xì)地探索發(fā)育障礙背后的分子機(jī)制。

基因技術(shù)特別揭示了自閉癥背后的生物學(xué)特征,并使病情更加清楚。在一篇慶?！度祟惙肿舆z傳學(xué)雜志》創(chuàng)刊 30 周年的文獻(xiàn)綜述中,來自UCLA Health醫(yī)療中心的Daniel Geschwind博士追溯了由于DNA測(cè)序成本的大幅下降以及研究人員發(fā)現(xiàn)同時(shí)研究更多樣本中多個(gè)基因的新方法,自閉癥的基因研究因此變得更加先進(jìn)。

“技術(shù)的進(jìn)步——以及匯聚廣大家庭的合作——推動(dòng)了識(shí)別導(dǎo)致自閉癥的遺傳因素的能力,”UCLA Health醫(yī)療中心人類遺傳學(xué)、神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)Gordon and Virginia MacDonald特聘教授Geschwind博士說。

伴隨著這些進(jìn)步,神經(jīng)多樣性得到了更廣泛的認(rèn)可和接受。雖然《雨人》描繪了一個(gè)嚴(yán)重的自閉癥成年人,無法獨(dú)自生活,但自閉癥在不同人身上的表現(xiàn)不一樣,他們對(duì)待治療的態(tài)度也截然不同。

Geschwind博士強(qiáng)調(diào),研究自閉癥的目標(biāo)不是消除或“治愈”所有形式的自閉癥?！吧窠?jīng)多樣性有好處,”他說。 “你只治療那些想被治療的人,或者患有嚴(yán)重疾病、很難獨(dú)立運(yùn)作的人。這與具有中度社交功能障礙的人非常不同?！?

從“冰箱媽媽”到DNA分析

自閉癥譜系障礙(ASD)包括一系列具有不同生物學(xué)原因的神經(jīng)發(fā)育障礙。ASD的癥狀包括難以進(jìn)行適當(dāng)?shù)纳缃换?dòng)、溝通技巧受損、重復(fù)運(yùn)動(dòng)(如搖擺或拍打)以及對(duì)感官刺激(如氣味或聲音)的敏感度增加。

1943年,兒童精神病學(xué)家Leo Kanner在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中記錄了第一個(gè)明確定義的自閉癥病例。盡管 Kanner將自閉癥描述為一種“先天的”狀況,但當(dāng)時(shí)流行的觀點(diǎn)沉浸在弗洛伊德心理學(xué)中,認(rèn)為它是受環(huán)境影響的,是由冷漠的養(yǎng)育方式引起的。這種所謂的“冰箱媽媽”理論在1970年代“失寵”之前引起了家長(zhǎng)們的焦慮,因?yàn)樵絹碓蕉嗟淖C據(jù)表明自閉癥至少部分是遺傳的。

那時(shí)的基因研究依賴于譜系,即說明疾病是怎樣在整個(gè)家庭中發(fā)生的。對(duì)的研究顯示,自閉癥具有很強(qiáng)的遺傳成分,對(duì)“一級(jí)親屬”——父母和兄弟姐妹——的觀察表明,這些家庭成員經(jīng)常表現(xiàn)出“亞臨床”自閉癥癥狀,即癥狀尚未嚴(yán)重到進(jìn)行醫(yī)學(xué)診斷。

雖然這些研究可以表明自閉癥的遺傳基礎(chǔ),但他們無法確定病情所涉及的特定基因。當(dāng)時(shí)可用的DNA技術(shù)“無法以任何合理的分辨方法研究整個(gè)基因組”,Geschwind博士說,

研究人員面臨的另一個(gè)障礙在于自閉癥的遺傳異質(zhì)性,這意味著不同人的癥狀可能會(huì)因不同基因所導(dǎo)致。 “導(dǎo)致某種疾病不同類型的基因越多,需要統(tǒng)計(jì)的樣本就越大,”Geschwind博士說。 “早期的樣本不夠大,所以無法找到重復(fù)的結(jié)果?！?

為了擴(kuò)大自閉癥患者及其家人的基因樣本庫,Geschwind博士和同事于2001年與Cure Autism Now Foundation合作建立了自閉癥遺傳資源交換中心。這是由研究人員、公共和私人資金以及家庭組成的獨(dú)特合作,由自閉癥兒童的父母推動(dòng)和監(jiān)督。

該合作使研究人員能夠共享從患者身上收集的生物樣本,并在更多的患者和非自閉癥家庭成員中尋找遺傳標(biāo)記。這種類型的互動(dòng)有助于改變對(duì)自閉癥原因的研究前景,并為當(dāng)今正在進(jìn)行的許多類似合作奠定了基礎(chǔ)。

尋找基因

大約在同一時(shí)間,基因技術(shù)發(fā)展到了這樣的程度:研究人員無須費(fèi)力地每次只測(cè)試一個(gè)基因;檢查整個(gè)基因組的方法變得更快、更便宜、且更易獲得。全基因組調(diào)查與納入數(shù)千名患者的研究相結(jié)合,揭示了許多有前景的候選基因。

遺傳缺陷導(dǎo)致自閉癥有兩種方式。一種是破壞在大腦發(fā)育中起重要作用的單個(gè)基因。 “這些通常與許多發(fā)育障礙有關(guān),”Geschwind博士說。 “如果你把發(fā)育想象成軌道上的火車,這些巨大的突變會(huì)讓火車脫離軌道?！?

Geschwind博士說,大約20%的自閉癥病例是由單基因突變引起的。這些通常伴有其他發(fā)育異常,例如x染色體易裂癥或Rett綜合征。它們通常在人體中自發(fā)產(chǎn)生,而不是從父母那里遺傳而來。

其他80%的自閉癥病例可能是由于多種基因變化的組合。同樣,研究人員通過更多樣本幫助梳理基因組,尋找在自閉癥病例中更頻繁出現(xiàn)的異常。

對(duì)這些基因的分析顯示了某些共同的功能。例如,一些突變會(huì)影響幫助腦細(xì)胞之間互相接觸,叫作突觸信號(hào)的過程。突觸是兩個(gè)腦細(xì)胞之間的連接點(diǎn); 突觸上的信號(hào)使大腦區(qū)域之間形成連接。

突觸信號(hào)的中斷可以改變大腦處理社交提示或感官刺激的方式。Geschwind博士指出,這種突變?cè)谡麄€(gè)進(jìn)化過程中一直存在,因?yàn)樗鼈冊(cè)谀承┣闆r下是有益的。

“這些基因增加了人們對(duì)自閉癥和相關(guān)疾病的易感性,因?yàn)樗鼈冇绊懘竽X發(fā)育,”他說。 “由于這些遺傳因素,大腦的發(fā)育和運(yùn)作略有不同,這些差異可以提供認(rèn)知優(yōu)勢(shì),例如增加對(duì)細(xì)節(jié)的關(guān)注。”

他說,遺傳異質(zhì)性“與自閉癥所代表的極其廣泛的范圍相一致,從那些相對(duì)于神經(jīng)典型(神經(jīng)普通)的個(gè)體而言具有特殊才能的人,到那些具有重大認(rèn)知和行為挑戰(zhàn)的人?！?

“當(dāng)我們談?wù)撟蚤]癥時(shí),必須認(rèn)識(shí)到這一點(diǎn)——現(xiàn)在我們比以往任何時(shí)候都更清楚這不是一個(gè)單一的條件。 然而,了解遺傳原因可以幫助我們確定療法,從而減輕負(fù)擔(dān)并提高生活質(zhì)量,這才是最終目標(biāo)?！?

最新的研究方法使Geschwind博士和同事能夠同時(shí)研究多個(gè)基因變化,像一個(gè)關(guān)系網(wǎng)。通過創(chuàng)建遺傳相互作用圖,他們能夠了解基因如何相互影響。許多自閉癥相關(guān)的基因似乎都進(jìn)入了相同的分子途徑。準(zhǔn)確了解這些途徑如何推動(dòng)大腦發(fā)育將有助于研究人員找到針對(duì)自閉癥的靶向治療方法。

“我們的診斷越具體,就越能將自閉癥推向主流醫(yī)療,”Geschwind博士解釋說,這種情況是由其癥狀而非病因來定義的,這使得認(rèn)識(shí)到不同的人有不同的原因?qū)е缕浒Y狀變得更加重要。

“了解誰會(huì)從治療中受益才是關(guān)鍵,”他說。