在剛剛落幕的2020年歐洲抗風濕聯(lián)盟年會(EULAR）中，百時美施貴寶 （NYSE：BMY）宣布了早期 AMPLE研究的開放標簽期的結(jié)果，這是一項四期探索生物標志物的研究，評估恩瑞舒 ®（阿巴西普）和阿達木單抗對特定抗體血清陽性的早期中重度類風濕關(guān)節(jié)炎 （Rheumatoid Arthritis,RA）患者疾病進展的影響 [1]。

阿巴西普治療的早期血清反應陽性RA患者在第48周表現(xiàn)出實質(zhì)性的臨床改善，與阿達木單抗相比，阿巴西普治療后可以維持其在24周時達到的應答水平。并且，從阿達木單抗轉(zhuǎn)為阿巴西普治療的血清反應陽性患者，其療效應答在開放期（至第48周）期間增加。這些結(jié)果在2020年EULAR線上大會的海報中被展示出來。

早期AMPLE研究包括早期（病程≤12個月）、未接受過生物制劑治療且抗瓜氨酸化蛋白抗體 （anti-citrullinated protein antibody,ACPA）和類風濕因子 （RF）陽性的中重度RA患者。這些患者被認為具有高疾病活動度、進展性的且具有不良預后因素的RA患者。結(jié)果顯示，在進入開放標簽期的76名血清陽性RA患者中：

繼續(xù)使用恩瑞舒 ®的患者，其第24周觀察到的療效應答可維持到第48周。在第48周，非轉(zhuǎn)換組中使用恩瑞舒治療后的ACR 20/50/70應答率分別為78%、63%和50%；在第24周，阿巴西普組的ACR20/50/70應答率分別為83%、73%和50%，阿達木單抗組的ACR 20/50/70應答率分別為63%、45%和30%。

從阿達木單抗轉(zhuǎn)到恩瑞舒 ®治療的患者，雖然試驗沒有顯示出優(yōu)越性或非劣效性，但療效應答在整個48周的開放標簽期增加。從阿達木單抗轉(zhuǎn)到恩瑞舒治療的患者，在第48周的ACR 20/50/70應答率分別為75%、63%和38%。

總體而言，具有RA預后著名遺傳標志物“共享表位”（Shared Epitope,SE）的患者，在第48周時，繼續(xù)接受阿巴西普治療的患者的應答率在數(shù)值上高于血清陽性患者，這表明SE在預測恩瑞舒 ®應答率方面具有潛在的重要性。對于繼續(xù)使用恩瑞舒治療的 SE陽性患者，其ACR 20/50/70 應答率分別為 77%、67%和 53%。

恩瑞舒 ®的整體安全與先前的研究一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全信號。

HLA-DRB1等位基因編碼SE，SE在幫助免疫系統(tǒng)區(qū)分自身蛋白質(zhì)和細菌、病毒等有害入侵者的蛋白質(zhì)方面起著關(guān)鍵作用。SE已顯示與RA密切相關(guān)，并被認為與RA的免疫細胞（T細胞）的過度活化有關(guān)。SE存在于70-80%的ACPA陽性的RA患者中。

特種外科醫(yī)院風濕病學家Vivian P. Bykerk說：“我們知道ACPA陽性和/或攜帶SE基因的RA患者病程可能更為嚴重，結(jié)果會更差。來自早期AMPLE研究的第一階段和開放標簽期結(jié)果表明，血清陽性的早期RA患者可以通過接受阿巴西普治療獲得持久的臨床應答。此外，研究結(jié)果表明這些生物標記物在早期疾病檢測中具有重要作用，并可能幫助患者制定個性化護理計劃。但這是一個較小的試驗，需要進一步研究以確認結(jié)果?！?

在這項研究取得令人鼓舞的結(jié)果后，百時美施貴寶啟動了一項臨床試驗計劃，通過新的頭對頭研究對比恩瑞舒 ®與TNF抑制劑和JAK抑制劑，以進一步探索提高恩瑞舒在血清陽性RA患者中的療效，以及共享表位可能對療效產(chǎn)生的額外影響。

“這些數(shù)據(jù)進一步支持恩瑞舒 ®作為具有關(guān)鍵生物標志物RA患者的一線治療選擇，病程較重的患者可能長期保持高水平的應答”，BMS恩瑞舒 ®發(fā)展負責人Brian Gavin博士說道，“通過專注于免疫學的精準治療，我們將繼續(xù)推進生物標志物科學，以指導治療決策，改善療效并擴大免疫介導的疾病患者的治療選擇。

關(guān)于早期AMPLE研究

早期AMPLE是一項IV期、隨機、頭對頭、單盲研究，為期24周，具有多個探索性終點（自身抗體水平變化，細胞因子變化，免疫細胞亞群百分比變化以及激活狀態(tài)變化），比較了在甲氨蝶呤（MTX）作為背景治療情況下，皮射恩瑞舒與阿達木單抗在未接受過生物制劑治療的中重度RA患者中的療效。

在此前瞻性分析中，ACPA和RF陽性的早期（病程≤12個月)、中重度RA患者（ACR/EULAR 2010標準），被隨機1:1分配至皮射恩瑞舒125mg/周或阿達木單抗 40mg/2周（均每周口服穩(wěn)定劑量的MTX），治療24周。

在第28周時，接受阿達木單抗治療的患者在經(jīng)過6周的洗脫期后（稱為轉(zhuǎn)換組），進入到開放標簽期進行恩瑞舒 ®治療；接受恩瑞舒治療的患者繼續(xù)使用恩瑞舒 ®（稱為非轉(zhuǎn)換組）治療?；颊咭哺鶕?jù)HLA-DRB1基因型分為SE陽性組和陰性組（陽性:= 1 SE等位基因;陰性：無SE等位基因）。

在第48周時，評估恩瑞舒 ®組和阿達木單抗組達到ACR20/50/70的患者比例。在整個試驗過程中以及最后一次給藥后8周內(nèi)對安全性進行了分析共納入80名患者，治療24周：40名接受恩瑞舒 ®治療（9名SE陰性，30名SE陽性，1名SE未知），40名接受阿達木單抗治療（9名SE陰性，31名SE陽性）。所有40名恩瑞舒 ®治療的患者和36名阿達木單抗治療的患者進入開放標簽期接受恩瑞舒 ®治療，并且在開放標簽期分別有3名患者（2名患者隨訪丟失、1名患者原因未知）和1名患者退出治療。兩組患者基線特征相似，平均 RA病程為 5.5 （2.6） 個月。

關(guān)于類風濕關(guān)節(jié)炎

類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種破壞性的免疫介導疾病，其特征在于關(guān)節(jié)（或滑膜）內(nèi)膜發(fā)炎導致關(guān)節(jié)損傷，并伴有慢性疼痛、僵硬和腫脹。RA導致活動范圍受限，關(guān)節(jié)功能下降。女性比男性更常見，占診斷為RA的患者的75％。

關(guān)于恩瑞舒 ®

2020年1月18日，百時美施貴寶與先聲藥業(yè)宣布，在中國合作開發(fā)的自身免疫性疾病領(lǐng)域重磅創(chuàng)新藥恩瑞舒 ®（阿巴西普注射液）于日前獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市，將為中國類風濕關(guān)節(jié)炎患者帶來新的希望。

阿巴西普是全球風濕免疫領(lǐng)域第一個、也是目前唯一一種T細胞選擇性共刺激免疫調(diào)節(jié)劑。它能與抗原呈遞細胞表面的CD80和CD86結(jié)合，阻止了后者與T細胞表面CD28的相互作用，從而抑制T細胞激活，減少其下游炎癥反應，繼而抑制關(guān)節(jié)損傷 [2]。

參考文獻：

[1]EULAR 2020 摘要號：THU 0160

[2]Bonelli M, Scheinecker C. How does abatacept really work in rheumatoid arthritis?[J]. Current opinion in rheumatology, 2018, 30(3): 295-300.